TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Los organismos vivos tienen que adaptarse a contínuos cambios del medio ambiente. Los sistemas que permiten a las células responder a una nueva situación se llaman vías de transducción de señales. Las células de los organismos pluricelulares no responden sólo a señales procedentes del exterior, sino a sustancias producidas por otras células del mismo organismo. Esto permite que el organismo responda como un sistema unificado a cualquier situación nueva.

El estudio de los mecanismos que modulan la función de las células no es sólo una cuestión de curiosidad científica. Muchas sustancias con utilidad terapéutica se han desarrollado después de analizar estos complejos sistemas de señalización celular.

Uno de estos sistemas es la vía del GMP cíclico. El óxido nítrico (NO) y otras sustancias clave también participan en esta vía de señalización celular.

Tipos de señales celulares

Señales extracelulares

En las señales de transducción normalmente están involucrados la unión de moléculas de señalización extracelulares o ligandos con los receptores celulares situados en la superficie externa de la membrana plasmática y que desencadena los eventos hacia el interior de la célula. Estas sustancias de señalización externa se sitúan en un lugar del receptor y provocan un cambio en la superficie o conformación espacial del mismo que ocurre cuando la molécula de señalización se une al receptor. Los receptores celulares responden típicamente a una sola molécula específica o ligando con la que tiene afinidad y las moléculas que son incluso sólo escasamente diferentes a los ligandos, no suelen tener efecto o actúan a lo más como inhibidores.

Existen muchas moléculas que pueden funcionar como portadoras extracelulares de información. Entre ellas se incluyen:

Aminoácidos y derivados de aminoácidos. Los ejemplos incluyen glutamato, glicina, acetilcolina (Ach), adrenalina, dopamina, y hormona tiroidea. Estas moléculas actúan como neurotransmisores y hormonas.
Gases, como NO y CO.
Los esteroides, que se derivan de colesterol. Las hormonas esteroideas regulan la diferenciación sexual, el embarazo, el metabolismo de los carbohidratos y la excreción de iones sodio y potasio.
Eicosanoides, son moléculas no polares que contienen 20 carbonos derivados de un ácido graso llamado ácido araquidónico. Los eicosanoides regulan diversos procesos, como el dolor, la inflamación, la presión sanguínea y la coagulación de la sangre. Existen varios fármacos que están disponibles sin prescripción y son empleados para tratar cefaleas e inflamación, éstos inhiben la síntesis de eicosanoides.
Una gran variedad de polipéptidos y proteínas. Algunos de éstos se encuentran como proteína transmembranosas en la superficie de una célula que interactúa. Otros son parte de la matriz extracelular o se relacionan con ella. Por último, una gran cantidad de proteínas se excreta hacia el ambiente extracelular, donde participan en la regulación de procesos como la división celular, la diferenciación, la reacción inmunitaria o la muerte y supervivencia de las células.

Aunque no siempre, la mayoría de las veces las moléculas de señalización extracelular se reconocen por receptores específicos que se hallan en la superficie de la célula que responde. Los receptores se unen con gran afinidad con sus moléculas de señalización y traducen esta interacción en la superficie externa de la célula en cambios que ocurren dentro de ella. A continuación se describen los receptores que evolucionaron para mediar la transducción de señales.

Receptor acoplado a proteínas G (GPCR) son una enorme familia de receptores que contienen siete hélices alfa transmembranosas. Éstos traducen la unión de moléculas extracelulares de señalización en la activación de proteínas de unión con GTP (trifosfato de guanosin o proteínas G).
Las proteintirosincinasas receptoras (RTK) representan una segunda clase de receptores que evolucionaron para traducir la presencia de moléculas mensajeras extracelulares en cambios dentro de la célula. La mayoría de las cinasas de proteína transfieren grupos fosfato a residuos de serina o treonina de sus sustratos proteicos, pero como su nombre lo sugiere, las RTK fosforilan residuos de tirosina.
Los cambios activados por un ligando representan la tercera clase de receptores en la superficie celular que se unen con ligandos extracelulares. La unión con el ligando regula de manera directa la capacidad de estas proteínas de membrana, lo cual afecta la actividad de otras proteínas de membrana, por ejemplo, los canales activados por voltaje. Esta secuencia de fenómenos es la base para la formación de un impulso nervioso. Además, la entrada de ciertos iones, como Ca²⁺⁺, puede cambiar la actividad de enzimas citoplásmicas particulares.
Los receptores para hormonas esteroideas funcionan como factores de transcripción regulados por un ligando. Las hormonas esteroideas se difunden a través de la membrana plasmática y se unen con receptores, los cuales están en el citoplasma. La unión con la hormona induce un cambio en la conformación, esto provoca que el complejo hormona-receptor se mueva hacia el núcleo y se una con elementos presentes en los promotores o intensificadores de los genes de respuesta hormonal. Esta interacción da origen a un aumento o descenso del ritmo de transcripción genética.
Por último, hay varios tipos de receptores que actúan por mecanismos únicos. Algunos de estos receptores, como los receptores de las células B y células T que participan en la reacción a los antígenos extraños, se relacionen con moléculas de señalización conocidos como cinasas citoplásmicas de proteína-tirosina. Para otros aún se desconoce el mecanismo de transducción de señal.

fig. 1 Señales extracelulares

Señales intracelulares

A menudo, pero no siempre, los eventos intracelulares activados por las señales externas son considerados desde el punto de vista de transducción en sí mismo, el cual en sentido estricto se refiere sólo al paso que convierte la señal extracelular en señal intracelular.

Las moléculas de señalización intracelular en células eucariotas incluyen proteínas G heterotriméricas, pequeñas GTP-asas, nucleótidos cíclicos como AMP cíclico (AMPc) y GMP cíclico (GMPc), ion calcio, derivados fosfoinositoles como fosfatidilinosiltoltrifosfato (PIP3), diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3) y varias proteínas quinasas y fosfatasas. Algunas de estas sustancias también se llaman segundos mensajeros.

La comunicación intercelular está unida a señales extracelulares y esto ocurre en organismos complejos que están formados por muchas células. En el campo de la endocrinología que estudia la señalización intercelular en animales, la señalización intercelular está subdividida en los siguientes tipos:

Señales endocrinas: Las hormonas son producidas por células del sistma endocrino y circulan por el torrente sanguíneo hasta alcanzar todos los lugares del cuerpo. Es de respuesta lenta, inespecífica, larga duración y actúa a distancia.
Señales paracrinas: Sólo actúan sobre células diana que se encuentran en la vecindad de las células emisoras, como por ejemplo los neurotransmisores. respuesta local
Señales autocrinas: Afectan sólo a las células que son del mismo tipo celular como las células emisoras. Un ejemplo de señales autocrinas se encuentra en las células del sistema inmune.
Señales yuxtacrinas: Son transmitidas a lo largo de la membrana celular a través de proteínas o lípidos que integran la membrana celular y son capaces de afectar tanto a la célula emisora como a las células inmediatamente adyacentes.

fig. 2 Señales intercelulares

Eventos de la transducción

1. Unión ligando-receptor Rc

2. Activación del Rc

3. Estímulo

4. Cascada de señalización

5. Amplificación de la señal

6. Respuesta celular

Sistemas de transducción: receptores y segundos mensajeros

Las células tienen receptores. Gran parte de éstos se localizan en la membrana plasmática, pero pueden encontrarse también en otras partes de la célula. Los receptores son moléculas complejas que interaccionan de manera específica consustancias del medio. Una vez que interaccionan con estas sustancias (p. ej. hormonas), los receptores sufren una alteración en su estructura tridimensional que ocasiona cambios en la concentración de ciertas moléculas en el interior de las células (segundos mensajeros) que median la respuesta final a las modificaciones en el medio ambiente detectadas a través de los receptores. En ciertas ocasiones, los propios receptores tienen capacidad para sintetizar los segundos mensajeros, pero más frecuentemente hacen falta otras moléculas complejas para llevar a cabo esta síntesis (previa interacción con los receptores).

Los segundos mensajeros activan determinadas proteínas cinasas. La fijación de un Segundo mensajero induce la liberación de subunidades o dominios reguladores que ocultan los sitios catalíticos, por lo que activan la cinasas. La fosforilación de una región específica del dominio catalítico, denominado labio de fosforilación active aun más estas proteínas cinasas

fig. 3 Segundo mensajero

Las vías de transducción son complejas cascadas en las que están implicadas multitud de sustancias. El sistema de transducción de señales del GMP cíclico no es una excepción. Aquí trataremos de introducir los componentes de esta vía ("los actores") de una forma sencilla. Algunos componentes son moléculas "pequeñas" (que no son proteínas) y otras son moléculas complejas (proteínas) que, en general, participan en la transformación de las sustancias anteriores.

Las moléculas pequeñas (no proteicas)

El GMP cíclico ("el clásico"): la molécula que da nombre a este sitio Web. Fue descubierta hace muchos años, pero la regulación de su síntesis no se ha comprendido hasta hace muy poco tiempo. Es una molécula relativamente compleja y muy similar a otro segundo mensajero, el AMP cíclico o cAMP. Ambos derivan de dos moléculas muy bien conocidas en bioquímica: el ATP y el GTP. Estos dos compuestos se utilizan en las reacciones metabólicas como una mecanismo para intercambiar energía metabólica entre distintos procesos y están compuestos por un azúcar, una base nitrogenada y tres resíduos de fosfato.

Fig. 4. Esquema simplificado de la vía del GMP cíclico. El GMP cíclico (en el centro de la célula en el diagrama) es producido (sintetizado) a partir del GTP, un nucleótido trifosfato de guanina, bien por la guanilil (también guanilato ó guanil) ciclasa soluble (sGC) o por la guanilil ciclasa particulada (pGC). Otro grupo de enzimas, las fosfodiesterasas (PDEs), se encargan de su degradación. Una vez degradado a GMP (monofosfato de guanina no cíclico) se requiere ATP como fuente de energía metabólica para obtener de nuevo el compuesto inicial en la cadena: el GTP. Muchos de los efectos del GMP cíclico están mediados por la proteína quinasa G (PKG), enzima que tras su activación por el GMP cíclico fosforila distintas proteínas modificando su función. En el diagrama también se muestra la activación de los enzimas que sintetizan GMP cíclico: la sGC por el óxido nítrico (NO) y la pGC por los péptidos natriuréticos (NPs).

El óxido nítrico o NO ("el famoso"): es una de las moléculas que actúan en la señalización celular más singular. A los bioquímicos les costó aceptar que esta molécula tan extremadamente simple (un gas diatómico) y tan reactiva pudiera llevar información específica de una célula a otra. Ahora, tras varios años de intenso trabajo, se comienza a comprender como actúa este compuesto en nuestro organismo. El saber su mecanismo de acción nos ha permitido entender, por ejemplo, cómo la nitroglicerina, una sustancia que se ha venido usando durante décadas, puede lograr una mejora en la sintomatología de los pacientes con angina.

Los péptidos natriuréticos o NPs ("los otros"): estas moléculas, probablemente menos conocidas que el óxido nítrico, también son muy importantes en la vía del GMP cíclico. Activan el otro enzima que produce GMP cíclico: la guanilil ciclasa particulada (pGC). Son sustancias completamente diferentes al óxido nítrico. Son péptidos, esto es cadenas compuestas por decenas de aminoácidos. Por ejemplo, el péptido natriurético atrial o ANP, uno de los activadores de la pGC, esta compuesto de 28 aminoácidos.

Actores secundarios: hay muchas otras sustancias que participan en la vía; p. ej. la L-arginina, el oxígeno, el calcio, el AMP cíclico,...

La maquinaria (los enzimas implicados)

Óxido nítrico sintasas (NOS): producen óxido nítrico a partir de la L-arginina (nota: se requieren otras sustancias, además de la L-arginina, para que tenga lugar la reacción).

Guanilil ciclasas (GCs; también denominadas guanilato ciclasas ó guanil ciclasas): producen GMP cíclico.

Fosfodiesterasas de los nucleótidos cíclicos (PDEs): proteínas responsables de la degradación del GMP cíclico.

Proteína quinasa G (PKG): uno de los mediadores de las acciones del GMP cíclico en la célula. Modifica distintas proteínas (añadiendo un fosfato) después de ser activada por GMP cíclico.

Clasificación de los Receptores de Transducción de Señales

Los receptores de transducción de señales son de tres clases generales:

1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmática y tienen actividad enzimática intrínseca. Los receptores que tienen actividad enzimática intrínseca incluyen a aquellos que son cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de EGF y de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. proteína CD45 de las células de T y de los macrófagos), guanilato ciclasas (ge. receptores del péptido natriurético) y cinasas de serina/ treonina (ge. activina y los receptores de TGF-β). Los receptores con actividad intrínseca de cinasa de tirosina son capaces del auto fosforilación así como de fosforilar a otros substratos. Además, varias familias de receptores carecen actividad enzimática intrínseca, sin embargo están asociados con cinasas de tirosina intracelulares mediante interacciones directas proteína-proteína (véase abajo).

2. Receptores que están asociados, dentro de la célula, a las proteínas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).

fig. 5 Receptores asociados a proteinas G

3. Receptores que están dentro de la célula y que luego de su unión con respectivo ligando migran al núcleo en donde el complejo ligante-receptor afectan directamente la trascripción de genes.

Receptores de la superficie

celular

Los receptores se clasifican en:

Receptores acoplados a proteína G

Receptores ligados a tirosina cinasa

Receptores de canales iónicos

Receptores con actividad enzimatica

intrínseca

Respuestas celulares

Las respuestas desencadenadas por las señales de transducción incluyen la regulación de la expresióngenética como la activación de genes, la regulación de una vía metabólica como la producción de energía por medio del metabolismo y la locomoción celular por medio de cambios en el citoesqueleto.

La activación de genes provoca muchos efectos, desde la expresión de genes en proteínas, muchas de las cuales son enzimas, factores de transcripción u otras proteínas reguladoras de la actividad metabólica. Debido a que los factores de transcripción pueden activar aún más genes, un estímulo inicial puede activar a través de la transducción de señales la expresión de una gama entera de genes y una gran diversidad de eventos fisiológicos. Tal conjunto de activación a menudo se llama programa genético.

Respuestas celularesLas respuestas desencadenadas por las señales de transducción incluyen la regulación de la expresión genética como la activación de genEs, la regulación de una via metabólica como la producción de energía por medio del metabolismo y la locomoción celular por medio de cambios en el citoesqueleto.